インプラントからNGSまで：IVDRの過去、現在、未来

この記事では臨床用次世代シーケンシング（NGS）製品の規制について探っていきますが、まずは乳房インプラントについて触れておく必要があります。1990年から2010年の間に、Poly Implant Prothèse（PIP）社によって200万個以上のインプラントが製造されました¹。その多くは、がんによって失われた身体を取り戻そうとする患者に提供され、一部の人々にとっては新しいタトゥーのように自己表現の一環としての美容目的で使用されました。理由はそれぞれ異なりましたが、全員がPIPのインプラントが安全であるという共通の信頼を持っていました。慢性的な痛みや精神的な苦痛、医療的不安を抱えることになるとは、ほとんど誰も予想していませんでした。

PIPの乳房インプラントスキャンダルが表面化したのは2010年で、フランスの医療安全機関（Agence Nationale De Sécurité Du Médicament Et Des Produits De Santé）が同社製品をリコールする事態に発展し、他の国々もこれに続きました。調査の結果、インプラントが予想される破損率の2倍以上の頻度で破裂し、患者に著しい痛みや炎症を引き起こしていることが判明しました。さらに、これらのインプラントは安価な工業用シリコンで作られており、破損すると有害な金属が体内に漏れ出す可能性があることが後の調査で明らかになりました^2-5。

現在でも、PIPインプラントスキャンダルの影響は医療界に波及しています。欧州連合（EU）には、こうした医療機器に医療用素材を使用することを義務づける規制がありましたが、規制の監視が不十分だったため、PIP社は約10年間にわたって不正な製品を製造・流通させることができました⁵。このスキャンダルが引き金となり、多くの事例で製造業者が誤解を招く主張や虚偽広告、偽造機器を使用していたことが発覚したことを受け、EUは医療機器規則（MDR）と体外診断用医療機器規則（IVDR）を制定しました。これらの国際規制は、インプラントからNGS検査に至るまで、現代医療で使用されるほぼすべてのツールに対して検証と監視を義務づけるものです^6,7。こうした規制により、医療および体外診断機器の製造をより厳密に管理し、不正または機能不全の機器が患者に届くリスクを軽減することが期待されています。

MDRとIVDRはそれぞれ2021年5月と2022年に施行されました。これにより、新たにEU市場に投入されるすべての機器は、MDRまたはIVDRに準拠する必要があります。しかし、既存の機器を段階的に廃止するか、これらの新しい規制に適合させるための移行期間が臨床検査室に与えられています。このプロセスは非常に複雑であり、欧州経済圏内の臨床検査室は、業務を継続するために機器や検査キットの製造業者からの支援を必要としています。ここでTwistが役立つのです。

IVDRとは？

簡単に言えば、MDRとIVDRは、医療や診断機器の品質を向上させ、最終的には患者の安全性と機器の効果を高めるために策定された国際的に認められた規制です。MDRは、ペースメーカーやインプラント、コンタクトレンズなど、患者の体に直接関わる機器に適用されます⁶。IVDRは、ハードウェアとソフトウェアの両方を含む幅広い体外診断（IVD）機器を対象としています。これには妊娠検査やHIV検査などのよく知られたツールだけでなく、より複雑な技術も含まれます。推定では、臨床判断の70%が体外診断機器に基づいて行われているとされています⁸。

IVDRが施行される前は、多くの体外診断機器の品質は自己認証プロセスによって確立されていました。しかし、IVDRの下では、これらの機器の多くが通知機関による評価と認証を必要とするようになります。通知機関とは、製品が規制に適合しているかを評価する責任を負う指定団体のことです。現在、通知機関による認証を必要とする体外診断機器は全体の約15%ですが、IVDRの下では、その割合が70%から90%に増加すると予測されています⁷。

この記事執筆時点では、既存の検査機器やワークフローのIVDR準拠は、高リスク機器に関しては2027年後半まで求められていないとされています（ただし、この日付は今後変更される可能性があります）⁸。それにもかかわらず、医療界は大きなボトルネックに直面しつつあります。まず、検査室は従来の体外診断医療機器指令（IVDD）よりも厳格な臨床証拠や性能評価、品質管理システムを収集する必要があります。そのための複雑さに加え、通知機関の対応能力が限られているため、IVDR認証を取得するまでにかかる時間が大幅に延びる可能性があります。この移行により、製造業者が新しい規制に適応するまでの間、一時的な機器の不足や供給遅延が生じるかもしれません。

すでに、このボトルネックは狭まってきています。2024年5月26日は、IVDRの実施において重要な節目となりました⁹。この日以降、検査室内で開発され使用される「インハウス」機器は、IVDR規制に準拠することが求められ、通知機関による監査の対象となる可能性があります。これにより、検査室はインハウス機器の有効性を確立するか、あるいはCE認証を受けた市販製品に切り替えるプレッシャーを受けています。

幸いなことに、検査室はIVDR準拠の製品を今からワークフローに取り入れることで、この移行を簡素化することができます。Twistは、Twist Precision Dx製品と呼ばれる3つのIVDR準拠製品を提供しています。

IVDR準拠のNGSツール

Twist Precision Dx製品は、欧州経済地域内の研究所がIVDR準拠（CE認証）NGSワークフローへの移行をサポートするために設計されています。NGSは臨床検査室にとってますます重要なツールとなっており、特に全エクソームシーケンシング（WES）は、すべてのタンパク質コード遺伝子にわたる効率的で強力なシーケンスデータを提供するため、非常に価値があります。専門的な解析と組み合わせることで、WESは幅広い診断用途をサポートし、さらなる治療方針の決定を導く可能性があります。

IVDRは、収集管からデータ解析ソフトウェアに至るまで、ワークフローのあらゆるステップにおける包括的なバリデーションを義務付けています。この徹底したプロセスは重要である一方、時間がかかり、何度も修正を加えることが必要となる場合があります。Twist Precision Dx製品は、事前にバリデーションされ、CE認証を受けているため、研究所にとってこのプロセスを大幅に簡素化することが可能です。

すでにCE認証を取得しているTwist Precision Dx製品は、このプロセスにおける負担を軽減する助けとなります。TwistのIVDR準拠製品には以下が含まれます：

• Twist Precision PrepおよびEnrichment Dxキット：酵素による断片化、ライブラリ作成、ターゲットエンリッチメント用の試薬。 
• Twist Precision Exome Dxキット：酵素による断片化、ライブラリ作成、ターゲットエンリッチメント用の試薬、および全エクソームエンリッチメント用のターゲットキャプチャプローブ。 
• Twist Precision Exome Dxパネル：全エクソームエンリッチメント用のターゲットキャプチャプローブ。

Twist Precision PrepおよびEnrichment Dxキットは、ライブラリ調製のステップを単一のチューブ反応にまとめた効率的なワークフローを提供します。このキットは、高いオンターゲット率とTwist独自の均一なターゲットエンリッチメントワークフローと組み合わせることで、高品質なライブラリ調製とシーケンシング結果を実現します。ユーザーが提供するDNAパネルや、Twist Precision Exome DxパネルのようなTwist認定のDNAパネルを使用して、NGSアプリケーションでゲノムの特定領域をターゲットにすることが可能です。

この目的のために設計されたTwist Precision Exome Dxパネルは、CCDS、RefSeq、Gencode、Ensembl v101データベースの97%以上、ならびにミトコンドリアゲノムを含む、臨床的に重要な領域において強力なシーケンシングデータを提供します。

両製品はEU内の研究所で個別に購入可能ですが、Twist Precision Exome Dxキットという単一の製品として一緒にバンドルすることもできます。これらの製品は、いくつかの品質指標で効果的な性能を示しており、CE認証を取得しています。

さらに、TwistはPlatomics社と提携し、彼らのPlatoX® IVDアシスタントプラットフォームを通じてTwistのIVDR準拠ドキュメントへのアクセスを提供することで、研究所がTwistのIVDR準拠製品をワークフローやIVDR申請に統合することをサポートします。エンドユーザーは自らのワークフロー全体をバリデートする必要がありますが、TwistのCE認証製品は、このプロセスの負担を軽減し、研究所がIVDR準拠のWESワークフローを構築するのを容易にします。

最終的には、MDRやIVDRのような規制は患者を守り、PIP乳房インプラントスキャンダルのような将来の問題を防ぐことを目的としています。しかし、新しい規制環境への移行は困難なプロセスとなることがあります。TwistのPrecision Dx製品は、研究所がよりスムーズに準拠するための道を提供します。

参考文献

1. Kirsh, Danielle. “PIP Breast Implant Scandal: A Story That Triggered Change.” MassDevice, 13 Nov. 2017, www.massdevice.com/pip-breast-implant-scandal-story-triggered-change/.
2. Wazir, Umar, et al. “The Clinical Implications of Poly Implant Prothèse Breast Implants: An Overview.” Archives of Plastic Surgery, vol. 42, no. 1, 2015, p. 4, https://doi.org/10.5999/aps.2015.42.1.4
3. Camacho, Juan P, et al. “Squamous Cell Carcinoma as a Result of Likely Industrial Grade Ruptured Poly Implant Prosthèse Silicone Buttock Implants.” Aesthetic Surgery Journal Open Forum, vol. 2, no. 3, 6 July 2020, https://doi.org/10.1093/asjof/ojaa030.
4. Kolios, Leila, et al. “Complications of Poly Implant Prothèse Breast Implants: The Current Discussion.” Expert Review of Medical Devices, vol. 10, no. 2, Mar. 2013, pp. 167–170, https://doi.org/10.1586/erd.12.87.
5. Martindale, Victoria, and Andre Menache. “The PIP Scandal: An Analysis of the Process of Quality Control That Failed to Safeguard Women from the Health Risks.” Journal of the Royal Society of Medicine, vol. 106, no. 5, May 2013, pp. 173–177, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3676226/, https://doi.org/10.1177/0141076813480994.
6. Huusko, Juhamatti, et al. “Medical Device Regulation (MDR) in Health Technology Enterprises – Perspectives of Managers and Regulatory Professionals.” BMC Health Services Research, vol. 23, no. 1, 30 Mar. 2023, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10062684/, https://doi.org/10.1186/s12913-023-09316-8.
7. Lubbers, Bart R., et al. “The New EU Regulation on in Vitro Diagnostic Medical Devices: Implications and Preparatory Actions for Diagnostic Laboratories.” HemaSphere, vol. 5, no. 5, 1 May 2021, p. e568, journals.lww.com/hemasphere/Fulltext/2021/05000/The_New_EU_Regulation_on_In_Vitro_Diagnostic.2.aspx, https://doi.org/10.1097/HS9.0000000000000568
8. “Commission Proposes Measures to Improve the Availability of in Vitro Diagnostics.” European Commission, European Commission, 23 Jan. 2024, ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/en/ip_24_346.
9. “EU Update: Deadline Nears for In-House Devices to Comply with IVDR.” Emergo by UL, www.emergobyul.com/news/eu-update-deadline-nears-house-devices-comply-ivdr.